Andalucía ejerció un papel fundamental en la Revolución de 1868, llamada la Gloriosa, Revolución de Septiembre o la Septembrina. Supuso el destronamiento y exilio de la reina Isabel II a Francia, y el inicio del período denominado Sexenio Democrático. La ciudad de Cádiz, donde se sublevaron los generales Serrano, Prim y Topete, y el puente de Alcolea (Córdoba), lugar determinante para que los sublevados vencieran definitivamente a las tropas de Isabel II, fueron protagonistas decisivos del acontecimiento histórico.
En los años inmediatamente anteriores a 1868 se forjó una generación revolucionaria tanto del sector burgués como del campesinado. El primero veía con preocupación la decadencia y el estancamiento de ciudades que habían estado a la cabeza en la economía y desarrollo de Andalucía y del resto del Estado, como Málaga (ciudad pionera en el inicio de la Revolución Industrial) o Cádiz (poseedora de la Casa de Contratación). El pueblo, especialmente el campesinado andaluz, fue el principal caldo de cultivo de la Revolución, gravemente lesionado por el poder ejecutivo favorecedor de la oligarquía, la corrupción administrativa, la violación de las libertades y el terrible drama del empobrecimiento social. La injusticia y la tremenda desigualdad vividas por el pueblo andaluz provocaron un gran descontento económico y social que causó continuos movimientos de protesta a lo largo del siglo XIX, continuando en el XX.
Tras la Revolución, en un primer momento, el poder fue asumido por las Juntas Revolucionarias que se formarían en las diferentes ciudades, muchas de ellas elegidas por sufragio universal. Entre sus reivindicaciones se encontraban la libertad de pensamiento, la libertad religiosa y el sufragio universal . Además, en Andalucía era prioritaria la reforma agraria, lo que sería más factible con una República Federal que permitiría una descentralización político-administrativa. Las primeras Juntas en constituirse fueron las de Andalucía, destacando las de Cádiz, Córdoba, Málaga y Sevilla por su carácter más radical. La de Sevilla, una de las más punteras, consagró las libertades de imprenta, enseñanza y culto; abolió la pena de muerte, las quintas y la matrícula de mar; afirmó el sufragio universal y reclamó la celebración de Cortes Constituyentes. Desde Andalucía, la Revolución se fue extendiendo a toda España y el 29 de septiembre de 1868 La Junta Revolucionaria Nacional se constituye en Madrid.
El 8 de octubre de 1868 se establece el Gobierno Provisional (1868-1871), ejecutivo transitorio que se formó tras el triunfo de la Revolución. Una de las primeras decisiones que tomó el Gobierno Provisional fue la disolución de las Juntas. Esto provocó el levantamiento popular, con especial incidencia en Andalucía, donde destacaron los históricos levantamientos en el Puerto de Santa María y Cádiz el 4 de diciembre, encabezados por el alcalde gaditano Fermín Salvochea, que fue encarcelado durante un año por estos acontecimientos. Dichos levantamientos populares se extendieron rápidamente a importantes localidades de Andalucía como Jerez, Sevilla y Málaga. Aquellos sucesos reactivaron nuevamente la conciencia nacional de los andaluces, basada en las ansias de libertad del Pueblo Andaluz. Esto desencadenaría una genocida represión, que terminó con alrededor de tres mil muertos y miles de represaliados que acabaron en prisión. El gobernador militar de Cádiz declaró el estado de guerra para reprimir el levantamiento y ordenó el desarme de los Voluntarios de la Libertad. Para acabar con la resistencia de los milicianos el Gobierno envió unidades de refuerzo y ordenó a los buques de la Armada española que bombardearan la ciudad.
La Constitución, aprobada el 6 de junio de 1869, no satisfizo a una parte importante del Partido Republicano Democrático Federal (con amplia representación andaluza); por un lado, porque abocaba al establecimiento de la monarquía como forma de Gobierno, y por otro, por la ausencia del modelo federal. Esto hizo que los comités provinciales empezaron a firmar pactos regionales de asociación para construir la República Federal desde abajo siguiendo el modelo del Pacto de Tortosa firmado el 18 de mayo de 1869 entre los territorios de la antigua Corona de Aragón. Todos estos movimientos acabarían provocando la sublevación federal de 1869, concebida como el paso necesario para la implantación de una democracia republicana y federal, que se asociaba a las demandas populares: abolición de cargas impositivas, separación Iglesia-Estado, consagración del sufragio universal a partir de los 20 años, el municipio como cimiento del nuevo orden político y administrativo. El Pacto Federal andaluz se constituyó en Córdoba, el 10 de junio de 1869, en el salón de la Fonda Suiza. La Asamblea estaba formada por los representantes de Andalucía, Extremadura y Murcia, que les unía la memoria compartida de una identidad histórica común. Las sesiones culminan el 12 de junio de 1869 con la firma del Pacto Federal y con la presentación pública en la plaza de la Corredera de Córdoba, engalanada para la ocasión con un gran arco de entrada con la enseña: Libertad, Igualdad y Fraternidad. En su modelo territorial se articulaban cuatro estados: Andalucía Occidental, Andalucía Oriental, Extremadura y Murcia.
El proceso a nivel estatal culminó con la firma en Madrid el 30 de junio de 1869 con el Pacto Nacional, que agrupaba los diversos pactos y creaba el Consejo Federal, que hizo público un manifiesto reivindicando la República Democrática Federal. El 27 de septiembre de 1869 el comité republicano federal de Barcelona hizo un llamamiento a la insurrección que fue seguida en toda Cataluña, en otros lugares de España y en diversos puntos de Andalucía. Como no contaban con armas ni recursos la insurrección fue fácilmente aplastada por el ejército el 15 de octubre de 1869. No tardaría mucho en rebrotar la insurrección cuando se anunció una nueva quinta, cuyo sorteo se iba a realizar en abril de 1870, en los barrios obreros de Barcelona, como Gracia, o en las ciudades andaluzas de Cádiz, Córdoba, Málaga y Sevilla, fracasando de nuevo. Sin embargo, la conflictividad se mantuvo en Andalucía en forma de actividades de bandidaje sobre tierras comunales que habían sido arrebatadas a los pueblos en la Desamortización de Madoz. No hay que olvidar que en Andalucía la lucha a favor de la República Federal tenía un gran trasfondo social, porque para muchas personas era sinónimo de reparto de la tierra entre los jornaleros y los campesinos pobres y de la supresión inmediata de las aborrecidas quintas.
La revolución quedó definitivamente frustrada con la instauración de la monarquía. Amadeo I fue el primer rey de España elegido en un Parlamento con el apoyo de 191 diputados a favor. Su reinado duró desde el 16 de noviembre de 1870 al 11 de febrero de 1873, en el que presentó su dimisión irrevocable en las Cortes. Ese mismo día se proclamó la I República. Durante ese período se reorganizó el partido republicano-federal de Pi y Margall.
El carácter federal de la República hizo que se elaborase un proyecto de Constitución que definía a España como una República Federal, integrada por diecisiete estados con poder legislativo, ejecutivo y judicial. El artículo primero de dicho proyecto proclamaba: “Componen la Nación Española los Estados de Andalucía Alta, Andalucía Baja (federales andaluces apuestan por la unificación del territorio, incluso llega haber una propuesta en la que se habla del Cantón andaluz), Aragón, Asturias, Baleares, Canarias, Castilla la Nueva, Castilla la Vieja, Cataluña, Cuba, Extremadura, Galicia, Murcia, Navarra, Puerto Rico, Valencia, Regiones Vascongadas”. Sin embargo, este proyecto constitucional nunca llegó a promulgarse, al caer el Gobierno de Pi y Margall y estallar el movimiento cantonalista, proclamándose independientes numerosas ciudades de Andalucía.
Durante los primeros días de la presidencia de Salmerón fueron numerosas las ciudades andaluzas que se proclamaron cantones independientes (Córdoba, Granada, Málaga y Sevilla). El fenómeno cantonalista irrumpe en España en el verano de 1873 como un proceso revolucionario. Se trata de salvar la República, terminar con el espíritu centralizador y eliminar todas las tiranías. Todo ello se conseguiría con la República Federal. Según el profesor Acosta Sánchez, la insurrección cantonal andaluza fue el experimento anticentralista más radical puesto en práctica en el Sur. En definitiva, el cantonalismo andaluz, en sus múltiples manifestaciones, irrumpió con una fuerza extraordinaria, tratando de conseguir un conjunto de reivindicaciones sociales, frustradas que no olvidadas, que ya plantearon, aunque sin éxito, algunos grupos en la Revolución del 68. Por eso, el levantamiento andaluz del verano del 73, además de expresar un fuerte ideal federalista/confederalista, viene a ser el deseo de que no se escamoteen, otra vez más, una serie de reformas políticas y sociales, ya presentes en la “Septembrina”, pero que no llegaron a ejecutarse. Todo ello provocó el horror de la burguesía, teniendo un ejemplo evidente en el llamado motín de Montilla y su propagación a otros lugares.
El cantonalismo en Andalucía, impulsado por los republicanos federales, buscó construir un Estado Confederal Andaluz. Así estaba ya definido, casi medio siglo antes, en la Junta Suprema de Andalucía (1835) y recogido, posteriormente, en la Constitución de Antequera (1883). Bastantes años después, Blas Infante en su proyecto de Estado libre de Andalucía (1931) asentaría estos principios.
El general Pavía fue el responsable de terminar con este levantamiento en tan solo dos meses. Mientras perdía Castelar el 3 de enero de 1874 un voto de confianza en el Congreso, Pavía daría un golpe de Estado que terminaría con el sexenio democrático. Se formó entonces un Gobierno republicano bajo la presidencia de Serrano. A finales de 1874 se produce la abolición de la I República tras el golpe de estado del general Arsenio Martínez Campos, produciéndose un nuevo giro a posturas oligárquicas-caciquiles con la Restauración Borbónica y la llegada a España de Alfonso XII el 14 de enero de 1875.